В 2017 году Нобелевская премия в области медицины и физиологии была вручена за открытие циркадных генов. Речь идёт о том, что распорядок дня встроен в нас на самом фундаментальном уровне — на уровне ДНК. И этот распорядок очень простой: мы должны ложиться спать до 22:00 и вставать до 6:00. Если мы придерживаемся этого распорядка, то у нас прекрасно функционирует вся физиология. Если нарушаем — появляются болезни.
Данный текст — автоматический перевод статьи, размещенный на сайте Нобелевского комитета. Оригинальную статью на английском языке вы можете найти по ссылке: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2017/press-release/
Нобелевская ассамблея Каролинского института сегодня приняла решение о присуждении Нобелевская премия 2017 года по физиологии или медицине группе ученых: Джеффри К. Холлу, Майклу Росбаш и Майкл У. Янгу за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм.
Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты. В течение многих лет мы знали, что живые организмы, включая людей, имеют внутренние биологические часы, которые помогают им предвидеть и приспосабливаться к регулярному ритму дня. Но как на самом деле работают эти часы? Джеффри К. Холл, Майкл Росбаш и Майкл У. Янг смог заглянуть внутрь наших биологических часов и пролить свет на их внутреннюю работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди адаптируют свой биологический ритм так, чтобы он синхронизировался с вращением Земли.
Используя плодовых мушек в качестве модельного организма, нобелевские лауреаты этого года выделили ген, который контролирует нормальный ежедневный биологический ритм. Они показали, что этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке в течение ночи, а затем разлагается в течение дня. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты этого механизма, раскрыв механизм, управляющий самоподдерживающимся часовым механизмом внутри клетки. Теперь мы признаем, что биологические часы функционируют по тем же принципам в клетках других многоклеточных организмов, включая людей.
С исключительной точностью наши внутренние часы адаптируют нашу физиологию к совершенно разным фазам дня. Часы регулируют важнейшие функции, такие как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и обмен веществ. На наше благополучие влияет временное несоответствие между нашей внешней средой и внутренними биологическими часами, например, когда мы путешествуем через несколько часовых поясов и испытываем “смену часовых поясов”. Есть также признаки того, что хроническое несоответствие между нашим образом жизни и ритмом, диктуемым нашим внутренним хронометристом, связано с повышенным риском различных заболеваний.
Наши внутренние часы
Большинство живых организмов предвидят и приспосабливаются к ежедневным изменениям окружающей среды. В 18 веке астроном Жан-Жак д'Ортус де Майран изучал растения мимозы и обнаружил, что листья открываются навстречу солнцу в дневное время и закрываются в сумерках. Он задавался вопросом, что произойдет, если растение поместить в постоянную темноту. Он обнаружил, что независимо от ежедневного солнечного света листья продолжали следовать своим обычным суточным колебаниям (рисунок 1). У растений, казалось, были свои собственные биологические часы.
Другие исследователи обнаружили, что не только растения, но и животные и люди имеют биологические часы, которые помогают подготовить нашу физиологию к колебаниям дня. Эта регулярная адаптация называется циркадным ритмом, происходящим от латинских слов circa, означающих “вокруг”, и dies, означающих “день”. Но как именно работали наши внутренние циркадные биологические часы, оставалось загадкой.
Рисунок 1. Внутренние биологические часы. Листья растения мимозы открываются навстречу солнцу днем, но закрываются в сумерках (верхняя часть). Жан-Жак д'Ортус де Майран поместил растение в постоянную темноту (нижняя часть) и обнаружил, что листья продолжают следовать своему обычному суточному ритму даже без каких-либо колебаний дневного освещения.
Идентификация часового гена
В 1970-х годах Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка задались вопросом, можно ли идентифицировать гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мушек. Они продемонстрировали, что мутации в неизвестном гене нарушают циркадные часы мух. Они назвали этот период гена. Но как этот ген может влиять на циркадный ритм?
Нобелевские лауреаты этого года, которые также изучали плодовых мушек, стремились выяснить, как на самом деле работают часы. В 1984 году Джеффри Холлу и Майклу Росбашу, работавшим в тесном сотрудничестве в Университете Брандейса в Бостоне, и Майклу Янгу из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, удалось выделить ген периода. Затем Джеффри Холл и Майкл Росбаш обнаружили, что PER, белок, кодируемый period, накапливается ночью и разлагается в течение дня. Таким образом, уровни белка PER колеблются в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом.
Саморегулирующийся часовой механизм
Следующей ключевой целью было понять, как могут возникать и поддерживаться такие циркадные колебания. Джеффри Холл и Майкл Росбаш выдвинули гипотезу, что белок PER блокирует активность гена периода. Они пришли к выводу, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может предотвращать свой собственный синтез и тем самым регулировать свой собственный уровень в непрерывном циклическом ритме (рисунок 2A).
На рисунке показана последовательность событий во время 24-часового колебания. Когда рисунок 2А. Упрощенная иллюстрация обратной регуляциигена периода. активен периодический ген, вырабатывается периодическая мРНК. мРНК транспортируется в цитоплазму клетки и служит матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, где активность гена периода блокируется. Это приводит к возникновению механизма ингибирующей обратной связи, который лежит в основе циркадного ритма.
Модель была заманчивой, но в ней не хватало нескольких кусочков головоломки. Чтобы заблокировать активность гена period, каждый белок, который вырабатывается в цитоплазме, должен был бы достичь ядра клетки, где находится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре ночью, но как он туда попал? В 1994 году Майкл Янг обнаружил второй часовой ген, timeless, кодирующий белок TIM, необходимый для нормального циркадного ритма. В элегантной работе он показал, что когда TIM связывается с PER, два белка способны проникать в ядро клетки, где они блокируют активность гена period, чтобы замкнуть петлю ингибирующей обратной связи (рисунок 2B).
Рисунок 2B. Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных часов.
Такой механизм обратной связи объясняет, как возникли колебания уровня клеточного белка, но вопросы остаются. Что контролировало частоту колебаний? Майкл Янг идентифицировал еще один ген, doubletime, кодирующий белок DBT, который задерживает накопление белка PER. Это дало представление о том, как колебания настраиваются, чтобы более точно соответствовать 24-часовому циклу.
Открытия лауреатов, изменившие парадигму, установили ключевые механистические принципы биологических часов. В последующие годы были выяснены другие молекулярные компоненты часового механизма, объясняющие его стабильность и функцию. Например, лауреаты этого года определили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также для механизма, с помощью которого свет может синхронизировать часы.
Не отставая от нашей человеческой физиологии
Биологические часы участвуют во многих аспектах нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая человека, используют аналогичный механизм для контроля циркадных ритмов. Большая часть наших генов регулируется биологическими часами, и, следовательно, тщательно выверенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к различным фазам дня (рисунок 3). Со времени основополагающих открытий трех лауреатов циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, имеющую значение для нашего здоровья и благополучия.
Рисунок 3. Циркадные часы предвосхищают и адаптируют нашу физиологию к различным фазам дня.Наши биологические часы помогают регулировать режим сна, пищевое поведение, выработку гормонов, кровяное давление и температуру тела.
Основные публикации
Церинг В.А., Уилер Д.А., Редди П., Конопка Р.Дж., Кириаку К.П., Росбаш М. и Холл Дж.К. (1984). Трансформация P-элемента с помощью ДНК с периодическим локусом восстанавливает ритмичность мутантной, аритмичной Drosophila melanogaster. Ячейка 39, 369-376.
Барджелло Т.А., Джексон Ф.Р. и Янг М.У. (1984). Восстановление циркадных поведенческих ритмов путем переноса генов у дрозофилы. Природа 312, 752-754.
Сивицки К.К., Истман К., Петерсен Г., Росбаш М. и Холл Дж.К. (1988). Антитела к продукту гена period у дрозофилы выявляют разнообразное распределение тканей и ритмические изменения в зрительной системе. Нейрон 1, 141-150.
Хардин П.Э., Холл Дж.К. и Росбаш М. (1990). Обратная связь продукта гена периода дрозофилы о циркадном цикле уровней его информационной РНК. Природа 343, 536-540.
Лю Х., Цвибель Л.Дж., Хинтон Д., Бензер С., Холл Дж.К. и Росбаш М. (1992). Ген period кодирует преимущественно ядерный белок у взрослой дрозофилы. J Neurosci 12, 2735-2744.
Восшалл Л.Б., Прайс Дж.Л., Сегал А., Саез Л. и Янг М.У. (1994). Блокировка ядерной локализации белка периода второй часовой мутацией, вне времени. Наука 263, 1606-1609.
Прайс Дж.Л., Блау Дж., Ротенфлу А., Абодили М., Клосс Б. и Янг М.У. (1998). double-time - это новый часовой ген дрозофилы, который регулирует накопление белка ПЕРИОДА. Клетка 94, 83-95.
Джеффри К. Холл родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Он получил докторскую степень в 1971 году в Университете Вашингтона в Сиэтле и был научным сотрудником Калифорнийского технологического института в Пасадене с 1971 по 1973 год. Он поступил на факультет Университета Брандейса в Уолтеме в 1974 году. В 2002 году он стал ассоциироваться с Университетом штата Мэн.
Майкл Росбаш родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Он получил докторскую степень в 1970 году в Массачусетском технологическом институте в Кембридже. В течение следующих трех лет он был аспирантом в Эдинбургском университете в Шотландии. С 1974 года он преподает в Университете Брандейса в Уолтеме, США.
Майкл У. Янг родился в 1949 году в Майами, США. Он получил докторскую степень в Техасском университете в Остине в 1975 году. С 1975 по 1977 год он был аспирантом в Стэнфордском университете в Пало-Альто. С 1978 года он преподает в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке.
Данный текст — автоматический перевод статьи, размещенный на сайте Нобелевского комитета. Оригинальную статью на английском языке вы можете найти по ссылке: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2017/press-release/
Нобелевская ассамблея Каролинского института сегодня приняла решение о присуждении Нобелевская премия 2017 года по физиологии или медицине группе ученых: Джеффри К. Холлу, Майклу Росбаш и Майкл У. Янгу за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм.
Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты. В течение многих лет мы знали, что живые организмы, включая людей, имеют внутренние биологические часы, которые помогают им предвидеть и приспосабливаться к регулярному ритму дня. Но как на самом деле работают эти часы? Джеффри К. Холл, Майкл Росбаш и Майкл У. Янг смог заглянуть внутрь наших биологических часов и пролить свет на их внутреннюю работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди адаптируют свой биологический ритм так, чтобы он синхронизировался с вращением Земли.
Используя плодовых мушек в качестве модельного организма, нобелевские лауреаты этого года выделили ген, который контролирует нормальный ежедневный биологический ритм. Они показали, что этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке в течение ночи, а затем разлагается в течение дня. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты этого механизма, раскрыв механизм, управляющий самоподдерживающимся часовым механизмом внутри клетки. Теперь мы признаем, что биологические часы функционируют по тем же принципам в клетках других многоклеточных организмов, включая людей.
С исключительной точностью наши внутренние часы адаптируют нашу физиологию к совершенно разным фазам дня. Часы регулируют важнейшие функции, такие как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и обмен веществ. На наше благополучие влияет временное несоответствие между нашей внешней средой и внутренними биологическими часами, например, когда мы путешествуем через несколько часовых поясов и испытываем “смену часовых поясов”. Есть также признаки того, что хроническое несоответствие между нашим образом жизни и ритмом, диктуемым нашим внутренним хронометристом, связано с повышенным риском различных заболеваний.
Наши внутренние часы
Большинство живых организмов предвидят и приспосабливаются к ежедневным изменениям окружающей среды. В 18 веке астроном Жан-Жак д'Ортус де Майран изучал растения мимозы и обнаружил, что листья открываются навстречу солнцу в дневное время и закрываются в сумерках. Он задавался вопросом, что произойдет, если растение поместить в постоянную темноту. Он обнаружил, что независимо от ежедневного солнечного света листья продолжали следовать своим обычным суточным колебаниям (рисунок 1). У растений, казалось, были свои собственные биологические часы.
Другие исследователи обнаружили, что не только растения, но и животные и люди имеют биологические часы, которые помогают подготовить нашу физиологию к колебаниям дня. Эта регулярная адаптация называется циркадным ритмом, происходящим от латинских слов circa, означающих “вокруг”, и dies, означающих “день”. Но как именно работали наши внутренние циркадные биологические часы, оставалось загадкой.
Рисунок 1. Внутренние биологические часы. Листья растения мимозы открываются навстречу солнцу днем, но закрываются в сумерках (верхняя часть). Жан-Жак д'Ортус де Майран поместил растение в постоянную темноту (нижняя часть) и обнаружил, что листья продолжают следовать своему обычному суточному ритму даже без каких-либо колебаний дневного освещения.
Идентификация часового гена
В 1970-х годах Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка задались вопросом, можно ли идентифицировать гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мушек. Они продемонстрировали, что мутации в неизвестном гене нарушают циркадные часы мух. Они назвали этот период гена. Но как этот ген может влиять на циркадный ритм?
Нобелевские лауреаты этого года, которые также изучали плодовых мушек, стремились выяснить, как на самом деле работают часы. В 1984 году Джеффри Холлу и Майклу Росбашу, работавшим в тесном сотрудничестве в Университете Брандейса в Бостоне, и Майклу Янгу из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, удалось выделить ген периода. Затем Джеффри Холл и Майкл Росбаш обнаружили, что PER, белок, кодируемый period, накапливается ночью и разлагается в течение дня. Таким образом, уровни белка PER колеблются в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом.
Саморегулирующийся часовой механизм
Следующей ключевой целью было понять, как могут возникать и поддерживаться такие циркадные колебания. Джеффри Холл и Майкл Росбаш выдвинули гипотезу, что белок PER блокирует активность гена периода. Они пришли к выводу, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может предотвращать свой собственный синтез и тем самым регулировать свой собственный уровень в непрерывном циклическом ритме (рисунок 2A).
На рисунке показана последовательность событий во время 24-часового колебания. Когда рисунок 2А. Упрощенная иллюстрация обратной регуляциигена периода. активен периодический ген, вырабатывается периодическая мРНК. мРНК транспортируется в цитоплазму клетки и служит матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, где активность гена периода блокируется. Это приводит к возникновению механизма ингибирующей обратной связи, который лежит в основе циркадного ритма.
Модель была заманчивой, но в ней не хватало нескольких кусочков головоломки. Чтобы заблокировать активность гена period, каждый белок, который вырабатывается в цитоплазме, должен был бы достичь ядра клетки, где находится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре ночью, но как он туда попал? В 1994 году Майкл Янг обнаружил второй часовой ген, timeless, кодирующий белок TIM, необходимый для нормального циркадного ритма. В элегантной работе он показал, что когда TIM связывается с PER, два белка способны проникать в ядро клетки, где они блокируют активность гена period, чтобы замкнуть петлю ингибирующей обратной связи (рисунок 2B).
Рисунок 2B. Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных часов.
Такой механизм обратной связи объясняет, как возникли колебания уровня клеточного белка, но вопросы остаются. Что контролировало частоту колебаний? Майкл Янг идентифицировал еще один ген, doubletime, кодирующий белок DBT, который задерживает накопление белка PER. Это дало представление о том, как колебания настраиваются, чтобы более точно соответствовать 24-часовому циклу.
Открытия лауреатов, изменившие парадигму, установили ключевые механистические принципы биологических часов. В последующие годы были выяснены другие молекулярные компоненты часового механизма, объясняющие его стабильность и функцию. Например, лауреаты этого года определили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также для механизма, с помощью которого свет может синхронизировать часы.
Не отставая от нашей человеческой физиологии
Биологические часы участвуют во многих аспектах нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая человека, используют аналогичный механизм для контроля циркадных ритмов. Большая часть наших генов регулируется биологическими часами, и, следовательно, тщательно выверенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к различным фазам дня (рисунок 3). Со времени основополагающих открытий трех лауреатов циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, имеющую значение для нашего здоровья и благополучия.
Рисунок 3. Циркадные часы предвосхищают и адаптируют нашу физиологию к различным фазам дня.Наши биологические часы помогают регулировать режим сна, пищевое поведение, выработку гормонов, кровяное давление и температуру тела.
Основные публикации
Церинг В.А., Уилер Д.А., Редди П., Конопка Р.Дж., Кириаку К.П., Росбаш М. и Холл Дж.К. (1984). Трансформация P-элемента с помощью ДНК с периодическим локусом восстанавливает ритмичность мутантной, аритмичной Drosophila melanogaster. Ячейка 39, 369-376.
Барджелло Т.А., Джексон Ф.Р. и Янг М.У. (1984). Восстановление циркадных поведенческих ритмов путем переноса генов у дрозофилы. Природа 312, 752-754.
Сивицки К.К., Истман К., Петерсен Г., Росбаш М. и Холл Дж.К. (1988). Антитела к продукту гена period у дрозофилы выявляют разнообразное распределение тканей и ритмические изменения в зрительной системе. Нейрон 1, 141-150.
Хардин П.Э., Холл Дж.К. и Росбаш М. (1990). Обратная связь продукта гена периода дрозофилы о циркадном цикле уровней его информационной РНК. Природа 343, 536-540.
Лю Х., Цвибель Л.Дж., Хинтон Д., Бензер С., Холл Дж.К. и Росбаш М. (1992). Ген period кодирует преимущественно ядерный белок у взрослой дрозофилы. J Neurosci 12, 2735-2744.
Восшалл Л.Б., Прайс Дж.Л., Сегал А., Саез Л. и Янг М.У. (1994). Блокировка ядерной локализации белка периода второй часовой мутацией, вне времени. Наука 263, 1606-1609.
Прайс Дж.Л., Блау Дж., Ротенфлу А., Абодили М., Клосс Б. и Янг М.У. (1998). double-time - это новый часовой ген дрозофилы, который регулирует накопление белка ПЕРИОДА. Клетка 94, 83-95.
Джеффри К. Холл родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Он получил докторскую степень в 1971 году в Университете Вашингтона в Сиэтле и был научным сотрудником Калифорнийского технологического института в Пасадене с 1971 по 1973 год. Он поступил на факультет Университета Брандейса в Уолтеме в 1974 году. В 2002 году он стал ассоциироваться с Университетом штата Мэн.
Майкл Росбаш родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Он получил докторскую степень в 1970 году в Массачусетском технологическом институте в Кембридже. В течение следующих трех лет он был аспирантом в Эдинбургском университете в Шотландии. С 1974 года он преподает в Университете Брандейса в Уолтеме, США.
Майкл У. Янг родился в 1949 году в Майами, США. Он получил докторскую степень в Техасском университете в Остине в 1975 году. С 1975 по 1977 год он был аспирантом в Стэнфордском университете в Пало-Альто. С 1978 года он преподает в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке.